Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung, welche gegenwärtig von der KDIGO als CKD-MBD (Chronic Kidney Disease – Mineral Bone Disorder) klassifiziert werden, könnten auch für ein Syndrom stehen, welchem Krankheitswert zugeschrieben werden kann, das damit die Prognose von Patienten bestimmt und dementsprechend auch spezifisch behandelt werden sollte.
Doch kein echtes Syndrom?
Dieses Krankheitskonzept wurde 2006 als spezifische klinische Entität eingeführt und wurde interessanterweise gerade von der europäischen CKD-MBD-Arbeitsgruppe als eigenständiges Syndrom in Frage gestellt.1 Warum? Da dieses Konzept (oder besser diese Idee) vermutlich nicht alle Kriterien eines Syndroms erfüllt: tatsächlich bestehen im Gegensatz zum Krankheitsbegriff bei einem Syndrom gleichzeitig verschiedenste Zeichen und Symptome, die möglicherweise auf einen gemeinsamen und ursächlichen pathophysiologischen Prozess rückschließen lassen. Leider gibt es aber bislang aber nur vage Theorien darüber, wie Patienten mit CKD-MBD hinsichtlich aller derangierten Laborwerte inkl. Knochenveränderungen, die insgesamt in das CKD-MBD Konzept einfließen, behandelt werden sollten. Während also die Diagnose einer CKD-MBD verhältnismäßig einfach ist, so ist die Prognose komplex bis unmöglich, die Behandlung nicht nur einfach komplex, sondern wir kennen gar keine adäquate Behandlungsstrategie. Nahezu sämtliches Wissen, von dem wir schließen, dass eine spezielle Konstellation von Faktoren (un)günstig ist, stammt aus größeren epidemiologischen Studien. Deshalb besteht mittlerweile zumindest Einigkeit darüber, dass eine therapeutische Intervention bei betroffenen CKD-Patienten mehrstufig und mehrere Faktoren adressierend durch eine multizentrisch-weltweite Studie durchgeführt werden sollte. Die Summe der Meinungen um CKD-MBD ist daher derzeit, dass dieses Konzept zwar das Potenzial zu einem echten Syndrom besitzt, bislang der Nachweis jedoch fehlt, dass die Summer seiner Teile prädiktiv mehr bringt als einzelne Faktoren und darüber hinaus dass es sich insgesamt um einen „modifiable risk factor“ handelt.
Die Forderung nach einem sog. „CKD-MBD multi-component-based approach“ kann nur die Folge komplexer sich überlagernder Systeme sein, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten auch unterschiedliche Funktionen im Rahmen des CKD-Kontinuums aufweisen. Nephrologen sind daher aufgefordert, sich nicht nur über gute und böse (niedrige und hohe) Laborwerte, die man therapeutisch adressieren sollte („action bias“), fortzubilden, sondern vielmehr die dahinterstehenden Systeme zu begreifen und sich eine eigene Meinung gepaart mit der Erfahrung im klinischen Alltag zu bilden, um CKD-Patienten mit CKD-MBD sinnvoll zu begegnen (und nicht gleich zu „behandeln“). Richtigerweise spricht das CKD-MBD-Konsortium denn auch von einem Fehlen von Studien, die klar zeigen konnten, dass die Manipulation einer einzigen Stellschraube im Krankheitsgefüge auch zu einer entscheidenden Verbesserung geführt hätte. Im Folgenden werden deshalb zu den einzelnen Systemen einige Anregungen gegeben und ein hypothetisches Bild gezeichnet, um das Faszinosum CKD-MBD – ob nun Syndrom oder nicht – im klinischen Alltag differenzierter zu sehen. Es ist zu erwarten, dass die Definition von CKD-MBD in Zukunft noch feiner abgestuft und schließlich mit Markern inkl. neuer Diagnosetools komplementiert wird, die neu entdeckte Zusammenhänge mit Regelkreisen der Entzündung, Ernährung oder des Knochenstoffwechsels zum Hintergrund haben.
Wechselspiel „Niere und Knochen“: Rollen neu definiert
CKD-MBD ist auf jeden Fall mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko vergesellschaftet. Zum Einen sind etwa alle CKD-Patienten mit einem deutlich erhöhten Frakturrisko behaftet, wie ein gerade erschienener Datensatz aus über 100.000 CKD-Patienten zeigt, wonach eine von 10 Frauen bzw. einer von 20 Männern über dem 65. Lebensjahr eine Fraktur erleidet.2 Zum Anderen sind Frakturen auch mit einem deutlich erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert. So weisen rezent Tentori et al. aus dem DOPPS-Register bei HD-Patienten ein adjustiert 1,5- bis 8-fach erhöhtes Frakturrisiko (Hüft- oder jegliche Knochenfraktur) nach, welches mit einem 2- bis 9-fach erhöhten Sterberisiko zusammenhängt (mit entsprechend großen Unterschieden je nach Ländern).3
Das klassische Konzept des pathophysiologischen Regelkreises sah PTH im Zentrum, welches unter der Kontrolle von Serum-Kalzium, Vitamin D sowie auch Serum-Phosphat und dem Säure-Basen-Haushalt steht. Das Bild jedoch, dass mit fortschreitender Niereninsuffzienz ein Abfall von Vitamin D und konsekutiv Kalzium dann das PTH ansteigen lässt, um so dieses Defizit zu Lasten des Knochens auszugleichen, erfuhr in den letzten Jahren entscheidende Änderungen und musste deshalb deutlich modifiziert werden. Das ist nicht nur für unser allgemeines Verständnis, sondern auch für die Therapie von CKD-Patienten entscheidend. Deshalb rückten Faktoren, die im Wechselspiel von Niere und Knochen erzeugt werden, in den Mittelpunkt: so ermöglicht das von Osteoblasten produzierte FGF-23 gemeinsam mit dem renal produzierten Klotho eine effektive renale Phosphatclearance, PTH als Phosphatonin gerät so mehr in den Hintergrund. Weiters wird deutlich, dass in diesem Regelkreis FGF-23/Klotho auch die Produktion von Vitamin D blockiert, was damit neben der Phosphatexkretion auch eine vaskuläre Kalzifizierung unterdrückt. Es ist in diesem Fall sicher interessant, die Hypothese aufzustellen, dass die frühe Abnahme der letzten renalen Aktivierung von Vitamin D eben nicht durch Parenchymschaden geschieht, sondern aktiv reguliert wird, um den Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel für den Organismus so wenig schädlich wie möglich werden zu lassen: die therapeutische Implikation wären dann natürlich, in frühen CKD-Stadien auch keine Vitamin-D-Supplementation anzustreben (siehe unten). Eine weitere interessante, wenn nicht sogar aufregende Komponente in diesem Gefüge bieten auch rezente Daten von Lisbet Lieben et al., die nachweisen konnte, dass Vitamin D unter hypokalziämen Bedingungen bei Versuchstieren zu vermehrten Knochenbrüchen führt, Vitamin D gewissermaßen janusköpfig nicht mehr zu vermehrtem Knochenaufbau führt, sondern über Induktion spezifischer Mediatoren die Knochenresorption fördert.4 Auch hier ist die nephrologische Community gefordert, bei Fehlen solider Studien die Implikationen bei z. B. CKD-5-Patienten neu zu überdenken: besteht relative oder absolute Hypokalziämie, würde exogen zugeführtes Vitamin D damit zu einer weiteren Belastung zumindest der Knochengesundheit führen, was ja im Dienste eines normalen Serumkalziums geschehen würde. Im Übrigen lassen diese Daten es auch erklärlich erscheinen, warum die reine Vitamin-D-Substitution, wenn ohne Kalzium durchgeführt, zu vermehrten Knochenbrüchen zumindest bei postmenopausalen Frauen führt.5
FDG-23 als Protagonist der Phosphatregulation
Die zentrale Rolle von Klotho und damit vermutlich der generellen Phosphatregulation sei noch einmal anhand von entsprechenden Klotho-Knock-out-Tieren illustriert: diese replizieren den Phänotyp eines typischen fortgeschrittenen CKD-Patienten mit extravaskulärer Kalzifikation, frühzeitiger Alterung, renaler Fibrose, Hyperphosphatämie, hohem FGF-23 und hoher kardiovaskulärer Mortalität (Klotho ist übrigens nach griechischer Mythologie ein göttlicher Schicksalsfaden). Es ist nun seit wenigen Jahren bekannt, dass erhöhtes FGF-23, welches auch viel sensitiver bei Niereninsuffizienz ist als das ohnehin schon hochsensitive PTH und das wir nun als das zentrale Phosphatonin sehen, mit einer deutlich erhöhten Mortalität assoziiert ist5, die Ursache dafür beginnt aber erst jetzt klarer zu werden (und ist kontraintuitiv): so weisen in größeren Studien Patienten mit hohem FGF-23 weniger eine Atherosklerose als vielmehr Herzversagen als Todesursache auf, welches sich als immer bedeutsamere Ätiologie für die hohe kardiovaskuläre Mortalität in der CKD-Population herauskristallisiert.6, 7 Trianguliert man die Beziehung zwischen Vitamin D, FGF-23 und PTH bei Niereninsuffizienz, so ergibt sich bei Vitamin-D-Defizienz nicht anders als erwartet ein erhöhtes PTH, aber stets mit höheren Konzentrationen als FGF-23 in allen CKD-Stadien.8
Würde man simplifiziert FGF-23 als „bösen“ Faktor sehen, müsste seine Neutralisierung etwa durch Antikörper einen Nutzen für den Organismus mit CKD bringen: tut man dies bei Versuchstieren wie den schon besprochenen Klotho-Knock-out-Mäusen, so normalisiert man zwar die typischen CKD-MBD-Parameter wie PTH, Vitamin-D-Defizienz oder Knochenmorphologie, die behandelten Tiere sterben aber deutlich früher aufgrund schwerster kardiovaskulärer Kalzifizierung wegen der extremen Phosphatlast.9 Kosmetik ist also nicht alles! Diese eindrucksvollen Daten legen nahe, individuelle CKD-MBD-Parameter nicht isoliert zu betrachten, sondern im (patho)physiologischen Kontext zu sehen.
Dass sich in diesem Zusammenhang Phosphat sich immer mehr in den Mittelpunkt drängt, ist daher kaum verwunderlich: auch größere epidemiologische Studien weisen etwa bei HD-Patienten auf den Vorteil einer Phosphatsenkung hin, wie etwa die COSMOS-Studie, welche die Einnahme von Phosphatbindern in einen klaren Zusammenhang mit einer reduzierten Sterblichkeit gebracht hat.10 Leider muss aber erwähnt bleiben, dass alle diese Daten epidemiologischer Natur sind und keine nennenswerten prospektiven Studien dieses möglicherweise mortalitätsreduzierende Potenzial von Phosphatbindern studiert haben. Senken Phosphatbinder FGF-23? Bei CKD-3–4-Patienten tun sie dies insbesondere mit einer phosphatarmen Diät11, sieht man sich aber diesen Ansatz im experimentellen Modell an, so erkennt man leider auch die Limitationen, da die entsprechenden Tiere schwerste Knochenveränderungen aufweisen (interessanterweise produziert ein Teil solcher behandelten Tiere immer noch einen „Rest“ von FGF-23)12.
KDIGO-Zielwerte und Mortalitätsrisiko
Was für die klinische Bedeutung des CKD-MBD wichtig ist, sind Beobachtungen, wonach das Erreichen der von der KDIGO vorgegeben Ziele, welche in ihrer Revision ja lockerer als die vorangegangenen Guidelines waren, mit einem besseren Überleben assoziiert sind. Aus der bekannten DaVita-Datenbank mit über 26.000 HD-Patienten schafften dies nur ca. 20 % der Patienten.13 Einer Abweichung davon haben Block und Mitarbeiter entsprechende Phänotypen zugeordnet, die ihrerseits ein individuelles Mortalitätsrisiko besitzen.13 Dies ist natürlich nur eine Kalkulation, könnte aber wegweisend und praktisch im Sinne individueller Behandlungsrichtlinien für einzelne Dialysen sein. Insgesamt stellen aber solche Datensätze die Bedeutung der CKD-MBD als Syndrom wieder ins Zentrum möglicher therapeutischer Interventionen. Wie sieht die Lage mit dem Erreichen der gesteckten Ziele in Europa aus? Ähnlich wie in den USA: so konnten den jeweiligen Werten z. B. von Phosphat oder PTH, auch adjustierte Mortalitätsraten hinzugefügt werden, wobei interessanterweise zu beobachten war, dass PTH-Exzesse mit Werten über 1.000 pg/ml seltener anzutreffen waren als niedrige PTH-Werte, wobei aber PTH-Werte < 130 pg/ml gefährlich mit erhöhter Mortalität assoziiert waren.14 Lertdumrongluk P. et al. fügten der Beziehung PTH und Alter eine wichtige neue Dimension hinzu, indem sie bei über 100.000 HD-Patienten zeigen konnten, dass erhöhtes PTH nur dann mit höherer Mortalität assoziiert war, wenn die Patienten über 65 Jahre alt waren.15
Potenzial von Einzelsubstanzen: Cinacalcet
Die pharmakologische Manipulation der Nebenschilddrüse durch Cinacalcet, um PTH zu supprimieren, war gewiss eine innovative Leistung im Sinne eines molekularen Targetings bei der Therapie der CKD-MBD. Bereits die ersten Studien, welche Cinacalcet gegen eine reine Vitamin-D-Therapie verwendet haben, zeigten die prinzipielle Schwierigkeit, ohne zusätzliche Maßnahmen die vorgesteckten biochemischen Zielwerte einzuhalten. So war in der ACHIEVE-Studie etwa in beiden Armen bei mindestens 50 % der Teilnehmer eine Dosisänderung aller beteiligten Präparate zu beobachten, was die Studienautoren in der Diskussion der Arbeit auch anmerkten: „These results underscore the difficulty of lowering PTH effectively with Vitamin D sterols alone while maintaining adequate control of serum calcium and phsophorus, as well as the great difficulty of simultaneously achieving all KDOQI targets.“16 Diese Zeilen sind entscheidend: sie weisen bereits 2008 offen auf die Komplexität der Prozesse hin, welche mit einer einzigen Maßnahme nicht gelöst werden können. Diese und ähnliche Arbeiten, welche Cinacalcet zur Kontrolle des Krankheitsprozesses verwendet haben, wie etwa rezent Ureña-Torres et al. bei frühen inzidenten HD-Patienten17, zeigen aber auch ein bedeutendes Phänomen: um die Effizienz einer Substanz kausal zu demonstrieren, sollte diese im Idealfall auch wieder abgesetzt werden mit konsekutiver Wiederherstellung des alten biologischen Zustandes. Tatsächlich zeigen in diesen erwähnten Studien alle Teilnehmer uniform nach Absetzen von Cinalcacet am Ende der Studienperiode eine rasche Dekompensation mit PTH- und Serumkalziumanstieg. Diese Befunde lassen leicht vergessen, wie ein sekundärer Hyperparathyreoidismus vor gar nicht allzu langer Zeit noch regelhaft aufgetreten ist – mit schwersten klinischen Symptomen, oftmaliger Notwendigkeit einer Parathyreoidektomie etc. Die EVOLVE-Studie (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) hatte als bislang größte prospektiv-randomisierte Studie das ambitionierte Ziel, tatsächlich den Einfluss von Cinacalcet auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei HD-Paienten zu testen.18 Die Ergebnisse sind der nephrologischen Community hinlänglich bekannt: die Senkung von PTH, aber nicht Phosphat war im aktiven Behandlungsarm klarerweise statistisch signifikant, die Mortalität war initial aber nicht signifikant beeinflusst (HR 0,93, p = 0,11). Da es aber eine Altersimbalance nach Randomisierung gab, welche klarerweise die Mortalität beeinflusst, war nach Altersadjustierung die relative Hazard immerhin signifikant um 12 % gesenkt, ein Ergebnis, welches durch weitere Mehrfachadjustierung aber nicht weiter reduziert werden konnte. Erst eine sog. Lag-Censoring-Analyse, wonach der Effekt der Behandlung nach dem Absetzen der Therapie um die Behandlungsdauer zensuriert wurde, führte zu einer noch deutlicheren Senkung des Mortalitätsrisikos (bei null Monaten „lag duration“ HR 0,79, p < 0,001, bei 18 Monaten „lag duration“, wenn also der Effekt quasi weg ist, HR 0,91, p = 0,054). Es muss daher die Therapie mit Cinacalcet bei HD-Patienten durchaus differenziert betrachtet werden, der Einfluss einer einzigen Substanz auf ein kardiovaskuläres Höchstrisikokollektiv mit einer Mortalitätsbeeinflussung von knapp 10 % ist nicht zu unterschätzen. Die Rate an Frakturen wie auch von Parathyreoidektomien war insgesamt signifikant reduziert, die Rate an schwerem therapierefraktären Hyperparathyeroidismus war im Kontrollarm, obwohl dieser bereits unter der maximal erlaubten Therapie stand, mit 24 % doppelt so hoch wie der Cinacalcet-Arm. Man weiß natürlich, dass diese Studie auch insofern problematisch war, als es zu vielen Crossover-Effekten in der Therapie kam, wie etwa exzessiv viele kommerzielle Cinacalcet-Verschreibungen im Placeboarm, sodass die Interpretation der Daten noch um einiges erschwert wird. Es lässt sich daher – wie in einer rezenten Ausgabe von „Nature Nephrology“ angedeutet – sagen, dass sich der wahre Stellenwert von Cinacalcet bei der CKD-MBD-Therapie trotz dieser riesigen prospektiven Studie erst noch herauskristallisieren muss, vermutlich durch weitere Interventionsstudien, die durchaus auch ein anderes Design haben sollten, etwa unter Einbeziehen neuer Biomarker wie z. B. FGF-23.19 Folgestudien wie die noch zu erwartende PARADIGM-Studie zeigten, wie oben schon besprochen, dass eine auf einem einzigen Präparat fußende Therapie des CKD-MBD bei HD-Patienten nicht möglich ist (Abstract ASN 2013), interessanterweise wurde hier aber im Cinacalcet-Arm eine Reduktion des FGF-23 beobachtet. Ähnliche Daten wurden in einer Subgruppe von Patienten von EVOLVE beobachtet (Abstract ASN 2013).
Suche nach idealem PTH-Assay
Nephrologen sollten gespannt sein auf weitere Entwicklungen der PTH-Messung: es ist schon seit längerem bekannt, dass die PTH-Messung selbst schwierig ist, mehr noch: es gibt es unter internationalen Nephrologen sogar Extremisten, die aufgrund der Tatsache, dass PTH minütlich reguliert wird, von der KDIGO aber 3-monatliche Kontrollen mit „Trendanalyse“ vorgeschlagen werden, eine PTH-Messung überhaupt in Frage stellen („Analog müsste man ja dann den Blutzucker auch vierteljährlich messen“).19 Tatsächlich sind aber PTH-Extrembereiche sehr wohl mit Erkrankung und Tod assoziiert, sodass das Fehlen eines idealen Assays nicht dazu führen kann, bestehende suboptimale Tests gar nicht mehr zu verwenden. Es tauchen aber am Horizont durchaus mögliche Innovationen auf. So konnte rezent nachgewiesen werden, dass PTH bei CKD und speziell HD-Patienten, auch bei Kindern, größtenteils oxidiert ist und vermutlich gar keine Interaktion mit seinem Rezeptor stattfindet.20 Mehr noch war die prognostische Bedeutung von oxidiertem versus nicht-oxidiertem PTH substanziell unterschiedlich in einer Kohorte von über 300 HD-Patienten.21 Es wäre mehr als spannend, z. B. bisherige PTH-Ergebnisse vor allem bei EVOLVE mit Hilfe dieser neuen ELISA-basierten Technologie neu zu berechnen. Die kommerzielle Verfügbarkeit dieses Tests könnte womöglich zu einer Neubewertung von PTH im Rahmen des CKD-MBD führen.
DIE ZUKUNFT für die Nephrologie wird mit Sicherheit spannend sein, Überraschungen in Diagnostik und Therapie können zufällig sein, sind aber nicht selten die Regel in der Medizin.